Блог: рак молочной железы

Индивидуальная консультация по телефону +7 (911) 231-16-72 / Viber / WhatsApp Подробнее здесь –>

Мой e-mail: viskvorcov@yandex.ru

Прогнозирование эффективности лечения тамоксифеном или ингибиторами ароматазы рака молочной железы у женщин пожилого возраста

Прогнозирование эффективности лечения тамоксифеном или ингибиторами ароматазы рака молочной железы у женщин пожилого возраста

Актуальность темы
В развитых странах увеличение продолжительности жизни населения влечет за собой рост заболеваемости злокачественными опухолями у лиц пожилого возраста. Лидирующим онкологическим заболеванием у женщин уже на протяжении длительного времени является рак молочной железы (РМЖ). В Российской Федерации доля этой патологии среди злокачественных новообразований женского населения составляет 20,1% (Чиссов В.И, Старинский В.В, Петрова Г.В., 2011).
С наступлением менопаузы у больных РМЖ возрастает роль эндокринотерапии, что определяется более частым присутствием в опухоли рецепторов к эстрогену и прогестерону (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., 2011).
Изучение экспрессии генов при раке молочной железы показало, что опухоли, в которых полностью отсутствуют рецепторы стероидных гормонов, отличаются по своим биологическим свойствам от карцином, экспрессирующих рецепторы эстрогенов или прогестерона даже в небольших количествах. Присутствие в опухоли рецепторов стероидных гормонов, особенно эстрогенов, является благоприятным фактором прогноза, предсказывающим эффективность гормонотерапии (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е, 2008).
На сегодняшний день тамоксифен продолжает оставаться основным препаратом при эндокринотерапии РМЖ. Использование тамоксифена, однако, ограничено развитием резистентности к данному препарату в опухолевых клетках. Существует точка зрения, которая утверждает, что тамоксифен выбивает пул эстрогеновых рецепторов и тем самым опухолевая клетка становится резистентной к действию антиэстрогенов (Корман Д.Б., 2010). Одни исследователи считают сохранность функциональных рецепторов к эстрогену и, таким образом, способность к ответу на другую гормональную терапию (Clarke R. et al., 2003). Сегодня целесообразность применения ингибиторов ароматазы для лечения эстроген-позитивного РМЖ не вызывает сомнения, однако многие тактические аспекты и проблемы остаются нерешенными. Ингибиторы ароматазы нарушают синтез эстрогенов, но, тем не менее, они не решают проблему лечения рака молочной железы из-за того, что существуют другие пути стимуляции роста опухоли и развития резистентности к эндокринотерапии. Наиболее противоречивым можно считать вопрос о прогнозировании эффективности адъювантной терапии.
В настоящее время в некоторых странах мира существуют и набирают свою популярность многокомпонентные модели прогнозирования лечения рака молочной железы (Mammaprint, OnCotype DX и др.). Все они являются дорогостоящими и находятся все еще на стадии изучения, что не позволяет использовать в рутинной практике при планировании лечения больных гормонозависимым РМЖ (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2012).
Поиск адекватных опухолевых маркеров, прогнозирующих адъювантную эндокринотерапию рака молочной железы, является актуальной проблемой в современной онкологии. Многие опухолевые маркеры входят в многокомпонентные программы моделирования по лечению рака молочной железы. Однако существуют противоречивые данные о роли опухолевых маркеров при планировании адъювантной эндокринотерапии РМЖ. На съезде Американского общества клинических онкологов (ASCO) в 2007 году было сообщено, что катепсин D, cyclin D, p27, p21, p53, тимидинкиназа, Ki 67, топоизомераза II, CTK не могут быть рекомендованы для применения в повседневной практике (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011). Не существует достаточно данных для того, чтобы использовать эти маркеры пролиферации для распределения больных на несколько групп в зависимости от прогнозируемого результата.
Представленные единичные данные литературы по изучению экспрессии циклина D1 в клетках РМЖ, указывают на его участие в развитии резистентности к тамоксифену и предиктивную способность при планировании эндокринотерапии РМЖ (Osborne C.K, Arteaga C.L., 2003). Считается, что блокирование циклина D1 может снижать пролиферацию клетки, а также препятствовать эффекту антиэстрогеновых препаратов (Bindels E.M.J. et al., 2002). Несмотря на все эти немногочисленные доказательства роли циклина D1 в формировании резистентности к тамоксифену, на сегодняшний день недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать измерение циклина D1 для распределения больных на группы в зависимости от прогноза.
Становится очевидным, что изучение вопроса о роли экспрессии циклина D1 в прогнозировании лечения гормонозависимого РМЖ у пожилых женщин является актуальным и требует подробного дальнейшего исследования.
Целью работы явилось улучшить результаты лечения рака молочной железы у больных пожилого возраста.

Научная новизна работы
Выполнена оценка уровня экспрессии циклина D1 и определена его прогностическая значимость при эстраген-позитивном раке молочной железы у женщин пожилого возраста, принимавших тамоксифен в адъювантном режиме.
На основании полученных результатов разработана методика, позволяющая оптимизировать назначение гормональной терапии пожилым женщинам.

Практическая значимость
Внедрено в клиническую практику определение экспрессии циклина D1 как маркера распределения больных на группы в зависимости от прогноза при планировании адъювантной эндокринотерапии у пожилых женщин при раке молочной железы.
Определение уровня экспрессии циклина D1 в опухолевых клетках рака молочной железы включено в методику обследования для планирования лечения женщин в пожилом возрасте при раке молочной железы, которым показана в адъювантном режиме эндокринотерапия.

Материалы и методы исследования
В основу работы положен анализ лечения 190 женщин в пожилом возрасте, больных раком молочной железы, оперированных и получавших дальнейшее лечение в Городском клиническом онкологическом диспансере города Санкт-Петербурга в период с 2004 по 2012гг.
В соответствии с целью работы и для решения комплекса поставленных задач в исследовании были спланированы и проведены ретроспективный и проспективный этапы.
Для ретроспективного анализа были сформированы 2 группы по 70 пациенток, которые в адъювантном режиме получали тамоксифен в течение 5 лет.
Группа А состояла из 70 пожилых пациенток, получавших тамоксифен при эстроген-позитивном РМЖ в адъювантном режиме и не имеющих рецидивов или прогрессирования опухоли в течение 5 лет.
Группа Б представлена 70 пожилыми пациентками, принимавших тамоксифен при эстроген-позитивном РМЖ в адъювантном режиме с последующим рецидивированием или прогрессированием опухоли в течение 5-летнего приема препарата.
Все женщины были разделены по признаку наличия или отсутствия рецидивирования и прогрессирования, для того чтобы выявить, существует ли взаимосвязь между уровнем экспрессии циклина D1 и безрецидивной выживаемостью.
Для выполнения поставленных задач в ретроспективном этапе были обработаны истории болезней, архивный гистологический материал 140 пациенток, которым с 2004 по 2010 гг. выполнено хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии по Мадден с последующим назначением адъювантной эндокринотерапии. Все женщины находились в пожилом возрасте и получали тамоксифен 20 мг в течение 5 лет, или препарат был отменен при возникновении рецидива опухоли или отдаленного метастазирования. Представленные пациентки не получали адъювантную полихимиотерапию по причине имеющихся 2-3 возрастных сопутствующих заболеваний.
Распределение по возрасту показало, что все исследуемые женщины находились в возрасте старше 65 лет и в глубокой менопаузе. Средний возраст составил 68±2,5 лет.
Все больные (140 - 100%) страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы, куда вошли ИБС, гипертоническая болезнь и др.
При пересмотре гистологического материала основная часть (119 - 85%) больных имела гистологический вариант опухоли – инфильтративный протоковый рак, в 21 (15%) случаях – дольковый рак.
В исследовании все женщины были представлены IIA стадией – 102 (72,8%) , II B – 38 (27,2%). Больные с I и III, IV стадиями в исследовании не принимали.
Основой для выполнения проспективного этапа явились результаты ретроспективного анализа, и для решения поставленных задач было включено 50 пожилых женщин, болеющих эстроген-позитивным РМЖ с экспрессией циклина D1 в опухоли более 30 % и обозначены как группа В(3).
Всем пациенткам была выполнена радикальная мастэктомия по Мадден с последующим адъювантным приемом анастрозола на основании экспрессии циклина D1 более 30%. Медиана наблюдения составила 27 месяцев.
Пожилые женщины в группе В также имели противопоказания для проведения адъювантной полихимиотерапии.
Из 50 пациенток 42 (85%) имели гистологический вариант опухоли – инфильтративный протоковый рак, 8 (15%) больных – дольковый рак.
Во всех случаях исследуемые больные были представлены ER(+), PR(±), HER2NEU(–). Экспрессия циклина D1 определялась аналогичным способом, и оценивалась в процентном соотношении как максимальная экспрессия данного маркера (≥70%), минимальная (≤30%) и средняя экспрессия (30-70%).
Женщины группы В с IIA стадией встречались в 34 (68%) случаях, IIB – 16 (32%). Больные с I, III и IV стадией в исследование не были включены.

Результаты собственных исследований и их обсуждение
Исходя из поставленных задач, первым этапом было важно определить, существует ли взаимосвязь между уровнем экспрессии циклина D1 и безрецидивной выживаемостью в представленных группах А и Б.
Для этого выполнено измерение количественного уровня экспрессии циклина D1 в опухоли у женщин  указанных выше групп. Учитывая закон распределения значений циклина D1 в опухолевых клетках РМЖ, следующим этапом выявлена взаимосвязь между уровнем экспрессии циклина D1 и наличием рецидива у пациенток в группах А и Б (рисунок 1 и 2).

В группе А, где пациентки успешно прошли 5-летнее лечение тамоксифеном, у 3 (5%) женщин наблюдался негативный уровень экспрессии циклина D1, в 56 (80%) случаях экспрессия была до 30%, и только у 11 (15%) исследуемых экспрессия была выше 30%.
У женщин группы Б, где выявлены рецидивы и отдаленное метастазирование в течение 5- летнего наблюдения, в 36 (51%) случаях определен средний уровень экспрессии. Высокая экспрессия наблюдалась у 31 (44%) больной. В 3 (5%) случаях с рецидивами и прогрессированием отмечался уровень экспрессии циклина D1 ниже 30%.
Сопоставив уровни экспрессии циклина D1 в анализируемых группах, выявлена определенная взаимосвязь между уровнем экспрессии и возникновением рецидива и генерализацией РМЖ. Пациентки группы А, которые не имели возникновения рецидивов и генерализации РМЖ в течение 5-летнего адъювантного приема тамоксифена, были с негативным или уровнем экспрессии циклина D1до 30% в 59 (85%) случаях, только у 11 (15%) пациенток отмечался уровень экспрессии циклина D1>30%.

Напротив, у женщин в группе Б отмечалась экспрессия циклина D1>30% в 67 (95%) случаях, только у 3 (5%) пациенток отмечался уровень экспрессии циклина D1<30%, и выявлен рецидив и отдаленное метастазирование, прогнозируемое в течение 5-летнего наблюдения.
После установления взаимосвязи между уровнем экспрессии циклина D1 и наличием рецидива и прогрессирования РМЖ у пациенток в группах А и Б, в исследовании важно было определить тот уровень экспрессии циклина D1, который может являться границей, прогнозирующей возникновение рецидива или прогрессирования РМЖ при адъювантном приеме тамоксифена, и менять назначение тамоксифена на другую группу эндокринотерапии при планировании адъювантного лечения. Получено, что оптимальной точкой разделения (cut-off point) является уровень экспрессии циклина D1 равный 30%. Наряду с другими клинико-лабораторными проявлениями заболевания, уровень экспрессии циклина D1≥30% может быть эффективно использован с целью раннего прогноза рецидива опухоли.
Основным показателем эффективности лечения при РМЖ, как и при других злокачественных новообразованиях, считается выживаемость больных. Анализ этого критерия имеет первостепенное значение не только для оценки результатов проведенной терапии, но и является ключевым звеном в определении роли различных факторов и состояний, влияющих на течение заболевания у конкретного пациента. К наиболее важным характеристикам данного параметра относится безрецидивная выживаемость.
В выполненной работе следующим этапом оценена прогностическая значимость экспрессии циклина D1 на продолжительность безрецидивного периода у женщин, получавших адъювантное лечение тамоксифеном по поводу РМЖ с использованием методического аппарата анализа данных времени жизни.
В работе был проведен анализ безрецидивной выживаемости в представленных ретроспективных группах за период с 2004 по 2010 года. Период наблюдения составил 60 месяцев.
Для выполнения этой задачи сформированы две подгруппы пациентов внутри нашего исследования, которые вошли в ретроспективный этап.
В первую подгруппу (группа 1) включены все пациентки с уровнем экспрессии циклина D1≤30% – 62 женщин.
Во вторую подгруппу (группа 2) – все пациентки с уровнем экспрессии циклина D1>30% – 78 женщины.
В этих представленных группах 1 и 2 проведен анализ безрецидивной выживаемости в зависимости от уровня экспрессии циклина D1 в клетках РМЖ. Сравнительный анализ полученных результатов в ходе исследования безрецидивной выживаемости показал, что уровень экспрессии циклина D1 в опухоли эстроген-позитивного РМЖ является прогностическим фактором в отношении продолжительности безрецидивного периода.
В исследовании определено, что существует отчетливая зависимость длительности ремиссии от уровня экспрессии циклина D1 у пациенток с эстроген-позитивным РМЖ, принимающих адъювантно тамоксифен в пожилом возрасте. Так, к концу второго года наблюдения прогрессирование заболевания было отмечено у 6,4% больных группы 1 и у большинства – 81,0% пациентов группы 2.
На основании полученных данных ретроспективного исследования был спланирован и выполнен проспективный этап, в котором было важно определить эффективнее ли анастрозол тамоксифена у пожилых пациенток при РМЖ с экспрессией циклина D1 более 30%.
Проведен анализ сравнения эффективности адъювантного лечения РМЖ у пожилых женщин тамоксифеном и анастрозолом при экспрессии циклина D1 в опухоли более 30%. Для оценки эффективности эндокринотерапии РМЖ тамоксифеном и анастрозолом при экспрессии циклина D1 выше 30% было выполнено сравнение безрецидивной выживаемости в группах 2 (пациентки пожилого возраста с уровнем экспрессии циклина D1 выше 30%, принимающих адъювантно тамоксифен с последующим рецидивированием или прогрессированием РМЖ) и 3 (пациентки пожилого возраста с экспрессией циклин D1 выше 30%, принимающих в настоящее время адъювантно анастрозол в течение 27 месяцев).
При анализе безрецидивной выживаемости группы 2 установлено, что больные с экспрессией циклина D1 выше 30% имели основную прогрессию заболевания в течение первых двух лет. Исходя из этого, эффективность тамоксифена и анастразола у пациентов с экспрессией циклина D1 выше 30%, оценивалась за 27 месяцев наблюдения.
Выполнено сравнение безрецидивной выживаемости в этих группах женщин:
2 группа – все пациентки пожилого возраста с уровнем экспрессии циклин D1 более 30%, страдающие РМЖ и включены в ретроспективный этап – 78 женщин.
3 группа (группа В) – женщины, страдающие РМЖ при экспрессии циклина D1 более 30%, принимающие анастрозол в настоящее время (27 месяцев), которые включены в проспективный этап – 50 женщин.
Сравнительный анализ полученных результатов сравнения в ходе исследования эффективности тамоксифена и анастрозола на безрецидивную выживаемость показал, что выбор в качестве основного препарата анастрозола при циклин D1>30% в клетках РМЖ оказывает выраженное влияние на длительность безрецидивной выживаемости.
Таким образом, применение анастрозола у больных с экспрессией циклина D1≥30% может уравнивать данную прогностически неблагоприятную группу.
Общий анализ данной работы позволил сформулировать и определить тактику эндокринотерапии у женщин пожилого возраста при раке молочной железы, оптимизировать схему назначения адъювантной эндокринотерапии в данном возрасте.
При планировании эндокринотерапии пожилым женщинам при раке молочной железы рекомендовано определять экспрессию циклина D1 в опухоли и в соответствии с его показателем назначать соответствующий препарат. Если уровень экспрессии составляет 30% и ниже, предпочтительно начинать лечение с тамоксифена.
В случае, когда экспрессия циклина D1 выше 30%, по нашим данным необходимо назначать в адъювантном режиме анастрозол (рисунок 5). Данное исследование показало, что циклин D1 можно считать биомаркером, который может прогнозировать эффективность лечения и определять тактику при планировании эндокринотерапии пожилым женщинам с эстроген-позитивным РМЖ. Определено, что пожилые пациентки с экспрессией циклина D1 выше 30% при приеме анастрозола имеют увеличение безрецидивного периода на 7 месяцев в сравнении с пожилыми женщинами, которые принимают адъювантно тамоксифен при аналогичной экспрессии.

Выводы
1. Анализ уровня экспрессии циклина D1 у пациентов пожилого возраста с эстроген-позитивным РМЖ показал, что содержание этого опухолевого маркера в клетках является прогностически неблагоприятным фактором. Имеется достоверная зависимость между уровнем экспрессии циклина D1 и частотой местного рецидивирования и прогрессирования РМЖ при адъювантном лечении тамоксифеном. Содержание циклина D1 у пожилых пациенток с прогрессированием статистически значимо выше (р<0,001), чем в группе без прогрессирования.
2. Оптимальным уровнем – границей (cut-off point) разделения между прогнозируемым прогрессированием и ремиссией РМЖ является экспрессия циклина D1 равная 30%. Уровень экспрессии циклина D1 равный 30% может быть рекомендован для прогнозирования прогрессирования опухоли.
3. Время до прогрессирования у пожилых женщин с уровнем экспрессии циклина D1 более 30%, принимающих тамоксифен в адъювантном режиме, составляет в среднем 20 месяцев.
4. Уровень экспрессии циклина D1>30% влияет на частоту рецидивов при адъювантном приеме тамоксифена. В группе с экспрессией циклина D1≥30% ремиссия сохраняется у 15,5% больных, а при уровне экспрессии циклина D1<30% - у 89,0%.
5. Существует отчетливая зависимость частоты ремиссии от варианта эндокринотерапии РМЖ у пожилых женщин с высоким уровнем экспрессии циклина D1 при наблюдении в течение 27 месяцев. При уровне экспрессии менее 30% ремиссия сохраняется у 93,6% больных, получающих тамоксифен. При уровне циклин D1≥30% - у 94,8% больных, получающих анастрозол в течение периода наблюдения.
6. На основании полученных данных, циклин D1 можно считать биомаркером, с помощью которого можно прогнозировать эффективность лечения и определять лечебную тактику при планировании эндокринотерапии у пожилых женщин с эстроген-позитивным РМЖ. При экспрессии циклина D1 менее 30% в опухоли адъювантное лечение у пожилых больных целесообразно начинать с тамоксифена, а при экспрессии циклина D1 выше 30% – с анастрозола.

Практические рекомендации
1. Целесообразно внедрить в перечень стандартного иммуногистохимического исследования определение уровня экспрессии циклина D1.
2. Полученные данные о связи экспрессии циклина D1 с прогнозом гормонотерапии могут быть использованы при назначении тамоксифена или ингибиторов ароматазы женщинам в пожилом возрасте при РМЖ, при уровне экспрессии циклина D1 до 30 % – адъювантное лечение планировать с тамоксифена. Ингибиторы ароматазы назначать при показателе циклина D1 в опухоли выше 30 %.